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- 1、肽键（肽键和酰胺键的区别）
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1、肽键（肽键和酰胺键的区别）
一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基缩水形成的共价键，称为肽键。在蛋白质分子中，氨基酸之间以肽键连接起来，形成肽链。
最简单的肽由两个氨基酸组成，称为二肽。含有三个氨基酸的肽称为三肽，以此类推。肽链中的氨基酸由于形成肽键时脱水，已不是完整的氨基酸，所以称为残基。肽的命名是根据组成肽的氨基酸残基来确定的。一般从肽的氨基端开始，称为某氨酰某氨酰…某氨基酸。肽的书写也是从氨基端开始：
H2N-Ala-Tyr-Gly-COOH
肽链的英文名称也是连续书写的，上面的三肽写作“Alanyltyrosylglycine”。所以，一条长长的肽链，就会有一个长长的名字。据说，肌联蛋白含有25000多个氨基酸，其化学名是最长的英文单词，有189,819个字母，读一遍要用3个半小时。
肽键中的原子由于可产生共振而表现出较高的稳定性。在肽键中C-N单键具有约40％双键性质，而C=O双键具有40％单键性质。这样就产生两个重要结果：第一，肽键的亚氨基在pH 0-14的范围内没有明显的解离和质子化的倾向；第二，肽键中的C-N单键不能自由旋转，使蛋白质能折叠成各种三维构象。
肽键的共振式
除了蛋白质部分水解可以产生各种简单的多肽以外，自然界中还有长短不等的小肽，它们具有特殊的生理功能。动植物细胞中含有一种三肽，称为谷胱甘肽，即δ-谷氨酰半胱氨酰甘氨酸。其中的“δ-”表示谷氨酸是用侧链的羧基与半胱氨酸形成肽键。因为这些小肽的合成是用专门的酶合成的，所以会有非标准肽键，也可以含有特殊氨基酸。
谷胱甘肽
谷胱甘肽含有巯基，用GSH表示，称为还原型谷胱甘肽。两个还原型谷胱甘肽被氧后会通过二硫键连接到一起，称为氧化型谷胱甘肽（GSSG）。谷胱甘肽在体内的氧化还原过程中起作用，是一种重要的抗氧化剂。谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase）清除过氧化物的过程中就要用到GSH。
谷胱甘肽过氧化物酶
脑啡肽是天然止痛剂。肌肉中的肌肽可作为肌肉中的缓冲剂，缓冲肌肉产生的乳酸对pH的影响。一种抗生素叫做短杆菌酪肽，由12种氨基酸组成，许多激素也是多肽，如催产素、加压素、舒缓激肽等。
小肽的物理性质与氨基酸类似，也是离子晶体，在水溶液中以偶极离子存在。肽键的亚氨基不解离，所以肽的酸碱性取决于末端氨基、羧基和侧链基团。肽的滴定曲线和氨基酸的相似，等电点也可以根据它的各个基团pK值确定。
肽的化学性质和氨基酸相似，但有一些与肽键相关的反应是氨基酸所没有的，如双缩脲反应。一般含有两个或两个以上肽键的化合物都能与CuSO4碱性溶液发生反应，生成紫红色或蓝紫色的复合物。这个反应并不需要双缩脲，这样命名是因为双缩脲的结构与肽键类似，也可以发生类似反应。这个反应可以用来测定蛋白质含量。
双缩脲，由两分子尿素缩合而成
2、广州医科大学赵军锋教授团队原创：最简单的不消旋缩合试剂
广州医科大学赵军锋教授团队致力于化学与生命科学前沿交叉领域的研究，拟通过发展有机化学新反应和新试剂来解决多肽与蛋白质化学合成与精准修饰领域中的关键科学问题。2016年，他们首次发现炔酰胺可用作不消旋的多肽缩合剂（J. Am. Chem. Soc.,2016,138, 13135）。该类缩合试剂结构简单、分子量小（最简单的炔酰胺缩合剂分子量只有133）、稳定性好；反应可以在室温、敞口容器中进行，操作简单、方便；无需任何添加剂和催化剂，极大地体现了其原子经济性的优势。更重要的是含有α-手性中心的羧酸在缩合过程中不会发生消旋，从而提高了目标产物的纯度和收率，降低了产物纯化的难度。因此，其不但可用于普通酰胺的合成，还可用于多肽合成和更容易发生消旋的多肽片段连接（图1）。多肽合成经过一百多年的发展，已经达到了一个很高的水平，且通过固相多肽合成仪已实现了自动化。因此，多肽合成经常被大家误认为是已经发展的非常成熟的领域，但其实不然，多肽合成仍然还有很多棘手的问题，特别是肽键形成过程中的消旋副反应一直困扰着该领域的从业者。多肽合成是通过缩合剂介导的若干α-手性氨基酸之间的反复酸胺缩合来实现的，肽键消旋造成的多肽差向异构体与目标多肽的理化性质非常相近，纯化极其困难，不但导致收率降低，同时还增加了生产成本。炔酰胺缩合剂能够不消旋的构建肽键，将有望解决传统多肽缩合剂面临的消旋问题，为多肽合成提供新的解决方案。下载化学加APP，阅读更有效率。
图1. 炔酰胺介导的不消旋肽键形成反应
他们还将炔酰胺缩合剂用于更具挑战性的硫代多肽的合成。将多肽主链骨架上普通酰胺键中的氧原子用硫原子替代而得到的硫代酰胺键（硫肽键）是一种重要的化学生物学工具，但硫肽键构建时更容易发生外消旋化（差向异构化）副反应。目前仅有一种方法可实现硫代多肽的合成，且有很大的局限性，因此硫代多肽合成上的困难严重制约了硫肽键在蛋白质化学生物学领域的广泛应用。赵军锋课题组充分利用炔酰胺缩合剂不消旋的优点，创建了一种炔酰胺介导的以单硫代羧酸为原料的硫代酰胺键形成方法，并成功将其用于硫代多肽的合成（图2）。该方法除了能在液相多肽合成中模块化式的引入硫代酰胺，还可在固相多肽合成中精准引入硫代酰胺，实现了多肽主链骨架的精准硫代酰胺键修饰。由于该方法操作简单、反应条件温和，解决了多肽与蛋白质硫代酰胺键修饰在化学生物学研究应用中的瓶颈问题，将极大地促进硫代酰胺键在化学生物学中的广泛应用（Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 1382，J. Org. Chem., 2020, 85, 1484.）。
图2. 炔酰胺介导的不消旋硫代多肽的合成
为了拓展炔酰胺类缩合剂的应用范围，他们进一步将炔酰胺缩合剂用于酯键的构建。在碱催化剂的辅助下，炔酰胺缩合剂可以高效促成羧酸与醇或酚的分子间缩合反应（J. Org. Chem. 2020, 85, 6188）。值得注意的是α-手性羧酸的分子间酯化也能够高效地进行，且其手性中心在反应过程中不会发生外消旋化。众说周知，大环内酯化反应一直是天然产物和药物合成化学家所面临的一个极具挑战性的难题。虽然化学家发展了一些大环内酯化方法，但是α-手性羟基羧酸的外消旋化以及α,β-不饱和羟基羧酸的碳碳双键顺/反异构化问题一直是大环内酯化反应悬而未决的问题。在分子间酯化反应的基础上，他们经过深入探索，成功实现了炔酰胺介导的大环内酯化（分子内酯化）反应。化学加，加你更精彩。虽然分子间酯化反应的碱催化条件并不凑效，但是炔酰胺介导的分子内酯化反应可在酸催化剂的作用下顺利进行（ACS Catal. 2020, 10, 5230.）。他们发现炔酰胺介导的大环内酯化反应可以很好的避免α-手性羟基羧酸的消旋以及α,β-不饱和羟基羧酸碳碳双键的顺/反异构化的发生。不像传统的大环内酯化方法需要在无水、高温、强碱性和极低浓度（1 mM）的条件下进行，炔酰胺缩合剂介导的大环内酯化反应不但可在室温敞口容器中顺利进行，而且在5-10 mM反应物浓度条件下即可有效避免分子间酯化竞争反应的发生，这一特点使得在规模化制备大环内酯时能够节省大量溶剂（图3）。
图3. 炔酰胺介导的大环内酯化反应
最近，赵军锋教授团队在不消旋缩合剂开发领域又取得了新的进展。基于炔酰胺缩合剂的成功基础之上，他们提出了从同样含有sp杂化碳原子的联烯衍生物中开发缩合剂的想法并最终发现了联烯酮缩合试剂（图4，J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 10374-10381）。联烯酮与炔酰胺的作用机制类似，都是通过与羧酸的加成反应生成烯基活化酯，然后再与胺发生氨解反应。与炔酰胺缩合剂相比，联烯酮缩合剂生成活化酯的速度较慢，但其烯基活化酯的氨解活性很高，反应在几分钟内即可完毕。那些位阻大的酰胺以及用炔酰胺缩合剂不能制备的低亲核性芳胺的酰胺也都能顺利获得。对于困难底物，10%的HOBt催化剂能够显著提升反应速度。同时，联烯酮在活化α-手性羧酸时也能够很好的避免消旋，因此也可用于肽键的形成。20种天然氨基酸均可作为氨基组分和羧基组分来构建肽键，大位阻非天然氨基酸也可兼容，显示了该方法的广谱性。除了简单的二肽之外，更加容易消旋的多肽片段连接也可不消旋的高效进行，为长链多肽的液相合成提供了极佳的解决方案。
图4. 联烯酮介导的不消旋酰胺键形成在多肽合成中的应用
值得注意的是联烯酮缩合剂与氨基酸形成的烯基活化酯大多都是稳定的固体，且其氨解反应非常迅速，大部分都可在1个小时内反应完毕。由于联烯酮与氨基酸形成的烯基活化酯的活性高，因此其可用于固相多肽合成。与传统固相多肽合成每步缩合需要氨基酸、缩合剂、消旋抑制剂和碱性添加剂等四种试剂相比，该方法只需要活化酯这一种试剂即可（10%的HOBt可显著缩短反应时间），极大地简化了固相多肽合成的试剂配方，展现出了显著的优越性。利用联烯酮与氨基酸制备出的活化酯为合成砌块，他们以98%的粗产物纯度实现了经典困难十肽ACP(65-74)的固相合成（图5），效果远远优于传统缩合方法。此外，氨基酸烯基活化酯在DMF溶剂中在室温下可保存十天而不变质，因此该方法还可用于多肽的自动合成。
图5. 烯基酯在困难多肽ACP(65-74)的固相合成中的应用
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