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- 2、罕见病基因疗法：第一个治疗脑肾上腺脑白质营养不良的基因疗法
1、ald是什么病(ald罕见病治愈成功)
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近日(2021年3月15日)，蓝鸟生物提交了其基因疗法Lenti-D治疗脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的最新临床数据，其II/III期临床试验ALD-102收到了患者数据。结果显示，接受eli-cel的32名患者中有27名(90%)输注了Lenti-D24。
人钙调结合蛋白
肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见的X连锁代谢障碍，由ABCD1基因突变引起，该突变影响肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)的产生，该蛋白对极长链脂肪酸(VLCFAs)的分解至关重要。缺乏这种蛋白质会导致VLCFAs的毒性积累。大约35-40%的ALD男孩会发展成最严重的ALD - CALD型。CALD通常出现在儿童早期，如果不治疗，疾病进展迅速。在CALD，VLCFAs在大脑中的积累导致神经细胞周围的保护性髓鞘被破坏，损害了神经细胞与大脑沟通的能力，然后导致大多数患者的神经功能严重丧失，最终患者死亡。
目前，对cALD患者唯一有效的治疗是异基因造血干细胞移植(HCT)。在HCT，来自与相关或无关的个体的血液干细胞被注入的人体内，以取代接受者的基因突变细胞。
Lenti-D基因治疗利用蓝鸟专有的慢病毒载体，将ABCD1基因的功能拷贝转移到患者自身的造血干细胞(CD34)中，使患者自身的细胞产生功能性ALDP蛋白，从而消除VLCFA积累导致的CALD神经变性。
不断的麻烦
在ALD-102的临床进展公布之前，所有关于蓝鸟的消息都是负面的。在过去的一年里，这家公司的几款旗舰产品上市进程都有不同程度的延迟。
2020年5月13日，由于对CMC模块的担忧，FDA拒绝了BCMA-CAR-T therapy bb2121上市的申请。受此利空消息影响，蓝鸟股价在盘前交易中下跌近7%。
2020年11月5日，FDA对镰状细胞病基因治疗的CMC提出了新的要求，即慢红蛋白。原计划2021年下半年提交的疗法申请将延迟至2022年底，整体上市进度将推迟一年。受此影响，该公司股价盘前跌幅超过17%。
2021年(2021年2月17日)春节刚过，又传来了慢珠蛋白基因疗法的坏消息。根据蓝鸟的报告，两名参与Lenti珠蛋白I期临床试验(HGB-206)的镰状细胞贫血(SCD)患者分别被诊断为AML和骨髓增生异常(MDS)，蓝鸟决定暂停相关临床试验，以调查该事件是否与该疗法有关。鉴于已经上市的ZNTEGLO也采用了BB3红豆Blog05慢病毒载体，蓝鸟决定在评估AML病例的同时，暂时停止ZNTEGLO的销售。受此影响，蓝鸟股价下跌38%。
2月23日，FDA正式通知蓝鸟暂停慢红蛋白的镰状细胞病(SCD)临床试验方案。与此同时，欧洲药品管理局(EMA)也暂停了Zynteglo上市许可的续期程序。
受这些负面事件影响，蓝鸟股价连连下跌，辉煌时刻似乎一去不复返。
然而，蓝鸟宣布，经过近一个月的调查，确定其慢珠蛋白“极不可能”导致正在接受治疗的镰状细胞病患者发生急性髓细胞白血病(AML)，股价上涨近10%。
Lenti-D发布的这一最新数据，对于蓝鸟来说也是一个长久以来的好消息。
基准源
1 . https://www . fierce biotech . com/biotech/blue bird-updates-gene-therapy-data-ahead-FDA-filing
2 . https://www . fierce biotech . com/biotech/blue bird-finds-gene-therapy-very-probability-have-induced-AML-plans-resumption-clinical
3 . https://www . business wire . com/news/home/20210315005105/en/blue bird-bio-Presents-Long-Term-Data-for-elivaldogene-autotemcel-Eli-cel-Lenti-D-Gene-Therapy-for-brain-肾上腺脑白质营养不良-CALD
班泉明升
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2、罕见病基因疗法：第一个治疗脑肾上腺脑白质营养不良的基因疗法
美国食品和药物管理局（FDA）已受理Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）的生物制品许可申请（BLA）并授予了优先审查：该药是一种一次性基因疗法，用于治疗年龄在18岁以下的脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。FDA已指定该BLA的《处方药用户收费法（PDUFA）》目标日期为2022年6月17日。CALD是一种罕见的神经退行性疾病，主要影响年幼儿童，可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡。
Skysona是第一个也是唯一一个获监管批准用于治疗CALD的一次性基因疗法。2021年7月，Skysona获得欧盟批准，用于治疗携带ABCD1基因突变、没有HLA匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用的早期CALD患者。
Skysona专门设计用于治疗这种不可逆神经退行性疾病的根本病因，并稳定神经功能。在美国，FDA已授予Skysona治疗CALD的孤儿药资格（ODD）、罕见儿科疾病资格（RPDD）、突破性药物资格（BTD）。在欧盟，EMA已授予Skysona治疗CALD的优先药物资格（PRIME）、孤儿药资格（ODD）。
CALD是一种毁灭性的神经退行性疾病。以前，CALD患者唯一可用的治疗选择是移植来自供体的干细胞，称为异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），这与严重的潜在并发症和死亡率相关，在没有匹配的同胞供体（matched sibling donor，MSD）的CALD患者中风险增加。据估计，超过70%的确诊为CALD的患者没有匹配的同胞供体（MSD）。
Skysona标志着CALD治疗的一个重大里程碑。该药的治疗目标是，在没有MSD的CALD患儿中阻止疾病进展，以防止进一步的神经功能衰退，并提高这些年轻患者的生存率。Skysona使用的是患者自身的造血干细胞，迄今为止，在临床研究中尚未发生移植物抗宿主病（GVHD）、移植物衰竭或排斥反应或移植相关死亡（TRM）的报告。
CALD（点击图片查看大图，图片来源于文献：DOI:10.3892/etm.2019.7804）
肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X连锁代谢紊乱，主要影响男性；在世界范围内，估计每21000名男性新生儿中就有一人被诊断出患有ALD。这种疾病是由ABCD1基因突变引起的，影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，并随后导致超长链脂肪酸（VLCFA）的毒性积累，主要在肾上腺和脑白质和脊髓。大约40%患有ALD的男孩会发展成CALD，这是ALD最严重的形式。
CALD是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，它涉及髓鞘的破坏，髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。CALD的症状通常发生在儿童期（中位年龄7岁），患者认知功能和身体功能快速渐进性下降。早期诊断CALD非常重要，因为治疗结局随疾病的临床阶段而变化。因此，必须在疾病快速进展之前进行治疗。若不进行治疗，近一半的患者会在症状出现起5年内死亡。
Skysona是一种一次性的基因疗法，利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中。功能性ABCD1基因的加入能使患者体内产生ALD蛋白（ALDP），这被认为有助于VLCFA的分解。ALDP的表达及Skysona的作用有望持续终身。Skysona治疗的目的是阻止CALD的进展，从而尽可能地保留神经功能，包括保留运动功能和沟通能力。重要的是，采用Skysona治疗，不需要从另一个人那里获得供体HSC。
Skysona BLA，基于2/3期Starbeam研究（ALD-02，n=32）的疗效和安全性数据。此外，BLA中还包括3期ALD-104研究中23例受试者的数据。ALD-104研究后续已完成入组，随访工作正在进行中。所有完成ALD-102研究的患者，以及将完成ALD-104研究的患者，将被要求参加长期随访研究（LTF-304）。
关键ALD-102研究的主要疗效终点是治疗后2年依然存活且没有发生6项主要功能障碍（MFD）中任何一项、没有接受第二次同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）或救援细胞给药、在2年内没有退出或失去随访的患者比例。6项MFD是常见于CALD的严重残疾，被认为对患者独立生活的能力影响最深远：丧失沟通能力、皮质性眼盲、需要胃管喂食、全身失禁、轮椅依赖以及完全丧失自主活动能力。
在ALD-102研究中，90.6%（29/32）的患者在第24个月时达到了无主要功能障碍（MFD）生存终点。如前所述，2名患者根据研究者的判断退出ALD-102研究，另外一名患者在研究早期经历了快速的疾病进展，导致MFD和随后的死亡。所有完成ALD-102研究的患者均纳入后续研究LTF-304。中位随访时间为3.5年（42.3个月；13.4,83.7）。
临床试验中观察到的Skysona的不良反应包括骨髓增生异常综合征、病毒性膀胱炎、全血细胞减少和呕吐。在临床研究（ALD-102/LTF-304和ALD-104）中接受Skysona的55名患者中，没有关于移植物抗宿主病（GVHD）、移植物失败或排斥、移植相关死亡或复制活性慢病毒的报告。
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