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关于【酯化反应的条件】:酯化反应条件，今天小编给您分享一下，如果对您有所帮助别忘了关注本站哦。
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- 1、酯化反应的条件：酯化反应条件
- 2、经典化学反应——大环内酯化反应
1、酯化反应的条件：酯化反应条件
1、常规的酯化反应的条件是浓硫酸,加热，浓硫酸做吸水剂和催化剂。
2、酯化反应一般是可逆反应。传统的酯化技术是用酸和醇在酸（常为浓硫酸）催化下加热回流反应。这个反应也称作费歇尔酯化反应。浓硫酸的作用是催化剂和吸水剂，它可以将羧酸的羰基质子化，增强羰基碳的亲电性，使反应速率加快；也可以除去反应的副产物水，提高酯的产率。
3、如果原料为低级的羧酸和醇，可溶于水，反应后可以向反应液加入水（必要时加入饱和碳酸钠溶液），并将反应液置于分液漏斗中作分液处理，收集难溶于水的上层酯层，从而纯化反应生成的酯。碳酸钠的作用是与羧酸反应生成羧酸盐，增大羧酸的溶解度，并减少酯的溶解度。如果产物酯的沸点较低，也可以在反应中不断将酯蒸出，使反应平衡右移，并冷凝收集挥发的酯。
4、但也有少数酯化反应中，酸或醇的羟基质子化，水离去，生成酰基正离子或碳正离子中间体，该中间体再与醇或酸反应生成酯。这些反应不遵循“酸出羟基醇出氢”的规则。
5、羧酸经过酰氯再与醇反应生成酯。酰氯的反应性比羧酸更强，因此这种方法是制取酯的常用方法，产率一般比直接酯化要高。对于反应性较弱的酰卤和醇，可加入少量的碱，如氢氧化钠或吡啶。 H3C-COCl + HO-CH2-CH3 → H3C-COO-CH2-CH3 + H-Cl 羧酸经过酸酐再与醇反应生成酯。羧酸经过羧酸盐再与卤代烃反应生成酯。反应机理是羧酸根负离子对卤代烃α-碳的亲核取代反应。
2、经典化学反应——大环内酯化反应
大环内酯是天然产物和药物分子中一类非常重要的结构，许多大环内酯抗生素都具有显著的疗效。大环内酯类药物（MA）属于快速抑菌剂，抗菌谱主要为革兰氏阳性菌、厌氧菌、部分革兰氏阴性菌及非典型病原体。就化学结构而言，红霉素（Erythromycin）、竹桃霉素、克拉霉素等含有14元大环内酯，阿奇霉素具有15元环大环内酯，麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素等具有16元环大环内酯结构。在有机合成中，大环内酯化反应通常需要在较低的浓度下进行，否则容易发生分子间的反应。大环内酯的合成中常常会用到的反应包括Aldol反应、RCM反应、过渡金属催化的偶联反应等用于碳碳键的形成，再就是各种形成酯键的反应，有一些经典的人名反应和方法（推荐一篇2013年的综述： DOI：org/10.1021/cr300129n），这里向大家简单介绍几种常用的反应。
一 、Yamaguchi大环内酯化
Yamaguchi大环内酯化是用2,4,6-三氯苯甲酰氯先和底物中的羧酸反应，通过形成混合酸酐的方式活化羧基端，进而在碱性条件下关环构建内酯环的，该反应产率高，操作简便，副反应少，普适性好，是最常用的大环内酯化方法。操作过程一般是先形成混合酸酐，再将混合酸酐的溶液慢慢加入到4-N,N-二甲基氨基吡啶DMAP的甲苯或者苯的回流溶液中。
图 1 Yamaguchi大环内酯化及机理
2001年，James D. White在埃坡霉素系列的合成中就采用了Yamaguchi大环内酯化构建了16元环内酯，产率优良，官能团容忍性好，更重要的是手性中心都能够保持。
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5407-5413
图 2 Yamaguchi大环内酯化构建16元环内酯
北京大学深圳研究生院的叶涛、许正双课题组在新型大环内酯类海洋天然产物callyspongiolide全合成中也采用了Yamaguchi大环内酯化构建了14元环内酯，甲苯作溶剂，在零度到室温的条件下就能反应，且产率优良。（【今日化学前沿】JACS报道：北大深圳研究生院大环内酯类海洋天然产物全合成新进展）
J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 6948−6951
图 3 Yamaguchi大环内酯化构建14元环内酯
二、Keck大环内酯化
Keck大环内酯化是在Steglich酯化（DCC、DMAP）中加入DMAP-HCl盐，提高了质子转移效率，从而提高了酯化反应的收率。
图 4 Keck大环内酯化及机理
反应的机理就是羧基先和碳二亚胺反应形成活性酯，对羧基端进行了活化，使其成为易离去基团，然后在4-N,N-二甲氨基吡啶（DMAP）盐酸盐的活化下，分子内羟基进攻酯羰基，形成内酯，并产生了脲。可以看出，DMAP-HCl中的质子对于酯羰基和亚胺都有活化作用，因而会促进反应。但如果用二环己基碳二亚胺（DCC），反应的副产物二环己基脲（DCU）不易除去，因此，常用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC-HCl）去活化羧基端，其副产物可以水洗除去。
S. Hanessian在(–)-bafilomycin A的合成中，就采用了Keck大环内酯化关上16元环内酯，他采用EDCI替换了DCC，这样使得反应的后处理简便。整体来说，Keck大环内酯化产率中等到良好，官能团容忍性也比较好。
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10200-10206
图 5 Keck大环内酯化构建16元环内酯
近期，德国应化一篇关于大环内酯的天然产物全合成中，就在合成的后期使用了Keck大环内酯化构建了14元环内酯，氯仿作溶剂室温反应，产率非常优秀。
Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5909-5911
图 6 Keck大环内酯化构建14元环内酯
三、Corey-Nicolaou酯化
Corey-Nicolaou酯化是有机合成大师E. J. Corey和K. C. Nicolaou发展的酯化方法，通过形成硫酯活化羧基端，该反应及其改进版条件温和，操作简便，产率良好，而且可以通过加入Lewis酸来提高反应产率，缺点在于硫酯有较难闻的味道，反应后产生过多的三苯氧磷不利于纯化，现在采用的较少。
图 7 Corey-Nicolaou酯化及其机理
Nicolaou教授在复杂天然产物Brevetoxin A的BCD环合成中，就使用了Corey-Nicolaou酯化，在较稀的浓度（0.013M）下，二羟基二酸底物通过形成硫酯进而内酯化，一步关上两个内酯环，产率优良，非常高效。
Chem. Eur. J. 1999, 5, 599-617
图 8 Corey-Nicolaou酯化的应用
总结
大环内酯化的方法有很多，实际合成中都是根据具体底物选择适合的方法，虽然也有先分子间酯化后通过碳碳键形成关环的策略，或者活化羟基端再关环（如Mitsunobu反应，化学加后期还会解读），但更多的都是将羧基端活化形成酸酐、硫酯等，羟基端再去进攻活化的羧基端，易离去基团离去，进而关环形成内酯的。但整体来说，Yamaguchi大环内酯化和Keck大环内酯化还是用的最多的，条件温和，操作简便，产率优良，是大环内酯合成中首选的方法。
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