meoh是什么化学试剂，etoh是什么化学试剂（Nature：“钨”中生有）

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• 1、meoh是什么化学试剂
• 2、Nature：“钨”中生有，苯的区域和立体选择性氘代

1、meoh是什么化学试剂

　　meoh是甲醇的化学试剂。甲醇（Methanol，dried,CH3OH）系结构最为简单的饱和一元醇，CAS号有67-56-1、170082-17-4，分子量32.04，沸点64.7℃。又称“木醇”或“木精”。是无色有酒精气味易挥发的液体。人口服中毒最低剂量约为100mg/kg体重，经口摄入0.3～1g/kg可致死。用于制造甲醛和农药等，并用作有机物的萃取剂和酒精的变性剂等。通常由一氧化碳与氢气反应制得。

2、Nature：“钨”中生有，苯的区域和立体选择性氘代

苯环的氘代方法。图片来源：Nature

研究人员设想的具体过程如下图所示：钨配合物1在- 30 ℃的氘代丙酮中与二苯胺三氟甲磺酸盐（DPhAT; pKa≈ 0）反应后，在冷却的乙醚中沉淀，可从二氯乙烷中分离得到η2-苯阳离子配合物[WTp(NO)(PMe3)(η2-C6H7)](OTf)（2），收率86%（1.9 g）。2在室温下中等稳定，但很快会分解（半衰期t1/2≈6 min）。在0 ℃下，2与其非对映异构体3的平衡比例为10:1，并能持续3 h也不分解；质子核磁共振（NMR）和密度泛函理论（DFT）分析都显示，主要的异构体2中钨原子与其中两个碳原子形成金属键，且新形成的sp3碳远离配体PMe3，而3新形成的sp3碳则靠近配体，与金属弱结合的另一个碳原子则表现为碳正离子。用四丁基硼氢化胺（NBu4BH4）处理2只得到WTp(NO)(PMe3)(η2-1,3-cyclohexadiene)（4），尽管溶液中存在烯丙基构象异构体3，但在反应的混合物中并未检测到WTp(NO)(PMe3)(η2-1,4-cyclohexadiene) （8）的存在。中间体4再用DPhAT或HOTf/MeOH处理后得到η2-烯丙基配合物6，随后在碱的作用下去质子化生成4的立体异构体5，其中未配位的双键远离PMe3。6与NBu4BH4反应可转化为相应的η2-环己烯配合物7，不过，环己烯环上的氢在核磁谱上重合严重，导致无法明确7的立体化学。解决的办法是将7的亚硝基进行甲基化，得到[WTp(NOMe)(PMe3)(η2-C6H10)]OTf（9），此时环己烯环上氢的化学位移是可以分开的，从而通过NOE实验便能明确环己烯环上氢的立体化学。

从苯制备钨键合的环己烯。图片来源：Nature

在明确η2-环己烯络合物9上氢的归属后，研究人员着手研究反应中区域化学和立体化学。在1与[MeOD2+]OTf反应制备η2-苯基阳离子络合物11后，核磁显示有一个亚甲基上endo-H的信号丢失，这说明η2-苯络合物的质子化发生在金属的syn面。随后，研究人员进行了补充实验：用全氘代苯络合物17与MeOH2+反应生成18，发现其质子信号向高场移动了约0.03 ppm，这与前面讨论的H/D同位素迁移机制是一致的，而这种endo-质子化先前是没有报道过的。11和18分别经NaBD4和NaBH4处理后得到环己二烯络合物12和19。通过比较环己二烯络合物的三个同位素异构体（4, 12, 19）的NOESY数据，进一步证实了硼氢化物上氢原子是从金属的anti面进攻的。此外，环己二烯络合物12和19还能继续转化为π-烯丙基衍生物13、15和20，其中酸性氢也是从金属anti 面加成的。这三者还会发生构象变化（烯丙基迁移），以致第二个加成的质子变成H6exo（如上图中4→6），而第一个加成的质子变成H5endo。至此，研究人员已经搞清楚烯丙基络合物13和20全部的立体选择性质子化过程。但是用类似的方法合成15或26却并不容易，因为氘动力学同位素效应（DKIE）非常大（−30 °C下12或4的氘代 kH/kD ≈ 37），尽管升温到22 ℃后DKIE有所下降，但会损失氘代产物的立体选择性，因为有exo-氘代参与竞争。

随后，研究人员再次用氢化物或氘化物对13、15、20进行处理，证实了相应的η2-环己烯络合物（14、16、21）是在金属anti面进行亲核加成而形成的。与4相似，其异构体5也通过exo-质子化形成烯丙基络合物24。值得注意的是，用D+（D2NPh2+ in MeOD）处理1,4-环己二烯络合物8，也可以通过exo-质子化生成烯丙基络合物25，DFT计算表明8中非共轭C=C键的直接exo-质子化会形成碳正离子，随后通过[1,2]-氢迁移形成25。最后，为了证明WTp(NO)(PMe3)如何精准地控制质子化和氢化过程的立体选择性和区域选择性，研究人员制备了一系列环己烯络合物同位素异构体，包括5个单氘代（32、39-42）、7个双氘代（14、33、35、43-46）和4个三氘代（34、49-51）的环己烯络合物。

区域和立体选择性氘代制备环己烯配合物。图片来源：Nature

接下来，研究人员提出了可行的反应机理：首先，亚硝基配体质子化形成羟基亚胺配体（类似于Legzdins等人报道的η1-羟基亚胺配体，J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 8143–8144），接着发生协同质子转移，其中苯的γ碳被质子化，同时通过NO基团将电子密度转移到钨中。先前已报道过亚硝基配体在分子内质子转移过程中的作用（Organometallics, 2001, 20, 5277–5288）。相比之下，η2-环己二烯质子化的立体化学和动力学（如上图中4）表明，氢原子是从钨的anti面进行exo-质子化的。

前文提到了氘代对于药物研发的重要性，研究人员接下来验证了他们的新策略的应用潜力。将上述氘代环己烯衍生物经DDQ处理后，便能脱去金属生成相应的环己烯，再经过一些化学转化便可变成非常有用的药物砌块（如全氢吲哚、全氢异喹啉、氮杂环庚烷），便于药物化学家建立片段库。不过要想区分烯烃上两个碳原子并不容易，这也限制了这类底物的应用。解决的办法是以取代苯为底物（如三氟甲基苯）或者使用非氢的亲核试剂（如氰化钠）。为了证实这一想法，研究人员制备了α,α,α-三氟甲基苯络合物WTp(NO)(PMe3)( η2-CF3Ph)，可进一步转化为3-（三氟甲基）环己烯络合物（47），随后经氧化得到相应的环己烯。在合成47的最后一步氘代，以95％的收率得到cis-6-氘-3-（三氟甲基）环己烯络合物52，同时还制备了其他各种同位素异构体（53、54），发现该反应模式与苯相似。值得一提的是，在其合成过程中，带有CF3的碳在金属的endo面发生质子化，从而使CF3呈现出exo立体化学。随后，研究人员将氰化物添加到烯丙基中间体13中，制备了cis, trans-3-氰基-4, 5-二氘环己烯钨络合物（58，收率57％、非对映体比例 > 98％），同样的方法也可以制备氰基取代的单氘代环己烯络合物（59-63），这进一步证实了该方法能够选择性地制备官能化的环己烯同位素异构体。

氘代环己烯复合物衍生化。图片来源：Nature

简评

目前处于临床研究的氘代药物数量很多，例如国内的泽璟生物和成都海创等公司在氘代药物领域也有很多的布局，比如泽璟的多纳非尼已进入III期临床研究，杰克替尼也已进入II期临床。笔者认为，氘代的意义可不仅是为了规避专利，最重要的目的是解决临床需求，应该基于老药本身的缺陷去选择性的氘代。这项工作为难以合成的氘代分子砌块提供了很好的方法，如果能兼容不同取代基的苯或者使用更多元的亲核试剂，其应用场景无疑将更大。

Preparation of cyclohexene isotopologues and stereoisotopomers from benzene

Jacob A. Smith, Katy B. Wilson, Reilly E. Sonstrom, Patrick J. Kelleher, Kevin D. Welch, Emmit K. Pert, Karl S. Westendorff, Diane A. Dickie, Xiaoping Wang, Brooks H. Pate, W. Dean Harman

Nature,2020, 581, 288–293, DOI: 10.1038/s41586-020-2268-y

导师介绍

W. Dean Harman

https://www.x-mol.com/university/faculty/1978

（本文由峰千朵供稿）

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