前列腺癌的目前新的治疗，快速进展的前列腺癌

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前列腺癌是男性最常见的泌尿系肿瘤之一。虽然新的前列腺癌治疗方案不断推出，但是部分前列腺癌患者仍会出现疾病的快速进展。快速进展的前列腺癌是指前列腺癌确诊后，尚未接受治疗/正在接受治疗过程中，疾病迅速恶化，出现复发、转移、耐药等情况。出现快速进展的前列腺癌患者预后较差，总体生存时间和无疾病进展时间明显缩短。因此，如何对这部分患者进行精准识别，以及针对患者的特征采用个体化综合治疗尤为重要。

快速进展的前列腺癌多见于肿瘤复发转移阶段，但局限性前列腺癌中也会出现快速进展的人群；处于不同阶段的前列腺癌发生快速进展的原因不同。快速进展的局限性前列腺癌常有特殊的基因改变，如TP53缺失、DDR基因突变等。这部分患者通常会较短时间出现转移，或者对治疗不敏感。如果能够通过基因检测对这部分患者进行识别筛选，并在疾病早期就采用更有力、有效的治疗方案，可能会延缓疾病进展时间，使患者获益。

晚期前列腺癌一旦进入快速进展期，生物学多表现为复发转移，临床特征包括出现神经内分泌化、治疗后PSA反应较差及快速对治疗产生耐药，同时，其基因型也会出现相应的变化，包括AR扩增、CHD1缺失、干细胞基因型特征等。晚期快速进展前列腺癌患者发病机制相对复杂，更能够体现前列腺癌的异质性和可塑性，其具体机制通常与接受的治疗方案有关。这类患者的早期识别相对困难，需要在治疗过程中监控患者对治疗的反应，明确能够预测此类患者的疾病进展的风险因素，并根据患者基因特征选用相应的治疗方案。

尽管有研究发现，前列腺癌患者肿瘤特异性死亡率相对较低。但是，快速进展前列腺癌严重威胁因之一。建立对不同阶段的快速进展前列腺癌的精准识别体系，并针对个体采用有效的精准治疗，是患者生命，是导致死亡的主要原延长患者生存的有效策略。快速进展的前列腺癌常见类型有：

(1) 神经内分泌前列腺癌

部分前列腺癌不依赖AR信号通路，并同时表达一系列神经内分泌标记物，这些前列腺癌被称为神经内分泌前列腺癌（Neuroendocrine Prostate Cancer，NEPC）。原发NEPC的发病率不到所有前列腺癌的2%，然而，由于神经转化过程，10-17%的去势抵抗型前列腺癌（Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC）患者可能存在NEPC。作为CRPC最致命的亚型之一，NEPC的预后很差。NEPC患者的中位生存期不足1年。

NEPC的定义和分类长期以来一直存在争议。新的临床和分子生物学数据促使前列腺癌基金会(PCF)提出了定义NEPC的修订的病理共识，涵盖了前列腺癌中广泛的神经内分泌分化。该分类包括：(a)具有神经内分泌分化的前列腺腺癌；(b) 具有潘氏细胞神经内分泌分化的腺癌；(c) 类癌瘤；(d) 小细胞癌；(e) 大细胞神经内分泌癌；(f) 混合性神经内分泌癌和腺泡腺癌。在组织学上，NEPC的特征是表达神经内分泌标志物，如突触素、CD56和嗜铬粒蛋白A。纯小细胞NEPC是NEPC 中侵袭性最强型，患者预后也最差。

尽管目前关于NEPC存在着大量的研究，并且对于NEPC的发生发展机制已经取得更加深入的了解，但目前针对NEPC的临床治疗方案仍然非常有限。迄今为止，对于确诊或疑似NEPC唯一可用的临床治疗方法是基于铂的化疗，这借鉴了治疗其他神经内分泌小细胞癌（如小细胞肺癌）所采用的策略。NEPC 研究的最新进展提示了许多其他潜泌尿系统肿瘤在治疗方案，这些治疗方法正在临床试验或临床前研究中进行探索。

目前针对NEPC的治疗策略主要基于SCLC治疗的经验，主要包括化疗联合顺铂和依托泊苷。考虑到NEPC的高度增殖特性，这种联合疗法可能会提供协同效应并延缓药物耐药性的发生。临床上，对于诊断为NEPC的患者，推荐使用顺铂和依托泊苷的治疗方案，其反应率超过60%，患者总生存期约为10个月。对于具有NEPC某些临床特征（所谓的间变性CRPC）的肿瘤患者，通常应用卡铂和多西他赛方案，可以提供不错的疗效并降低化疗毒性。然而，由于该患者群体的异质性，反应率和总生存期有所不同。

一般来说，NEPC患者对这种化疗策略的初步反应是相当可观的。但其局限性也很明显：毒性大，由于获得性耐药导致反应持续时间短。因此，仍然迫切需要用于治疗 NEPC 的新型有效治疗策略。

(2) 低PSA伴高Gleason评分前列腺癌

随着前列腺癌发病率的逐步上升，部分患者在诊断为高级别前列腺癌甚至转移性前列腺癌时，PSA仍处于很低水平。有研究表明，约有10%的前列腺癌仅仅产生少量的PSA。在高Gleason评分的前列腺癌中，低血清PSA患者是一类特殊亚群，往往具有更强的侵袭性。相较于PSA较高的前列腺癌患者，此类前列腺癌更易发生精囊侵犯，且术后生化复发的风险也较高。

国外多个研究结果显示，在高 Gleason 评分患者中，一部分肿瘤因为分化较差的原因仅产生少量的PSA，但更快发生生化复发，以及前列腺癌特异性死亡。此类患者更高的死亡风险可能是由于其对ADT治疗的敏感性较低，可能表达神经内分泌相关蛋白并具有某些小细胞分化特征。临床面对此类病例时，临床医生应予以更高度的重视，积极调整治疗策略，力争为患者带来更大的生存获益。

(3) 前列腺导管内癌

前列腺导管内癌在腺上皮细胞学及结构上具有恶性表型，但局限于前列腺导管内。尽管导管内癌位于原位，但其生物学上去可有侵袭性行为以及不良预后。其定义为：腺泡内和/或导管内肿瘤性上皮增生，具有前列腺高级别上皮内瘤变的部分特征、但结构和泌尿系统肿瘤/或细胞学异型性更为明显，一般伴有高级别前列腺癌或较高分期的前列腺癌。

前列腺导管内癌的诊断标准为：

①. 较大腺泡及前列腺导管内充满恶性上皮细胞；

A. 实性或致密筛状结构，细胞在管腔内的面积>50%；B. 疏松筛状结构或微囊性结构，并伴下述情况之一：a. 细胞核有显著异型性，细胞核至少是周围良性细胞核的 6 倍以上；b. 非局灶性的粉刺状坏死。

②. 基底细胞完好。

病理检测出导管内癌提示临床及病理预后不良，包括更高的病理分期，高 Gleason评分，肿瘤体积较大，腺外及精囊侵犯可能性大以及淋巴转移风险高等，同时临床生化复发以及发生肿瘤转移风险增加，无进展生存和总生存期均更差。若转移性前列腺癌患者病理报告前列腺导管内癌，的预后情况更差，发生 CRPC 的可能性增加。

(4) 特殊基因突变

某些基因与前列腺癌的进展以及对药物的敏感性密切相关，这些基因的突变常会导致快速进展性前列腺癌的发生。

①. 同源重组修复（homologous recombination repair, HRR）基因突变

BRCA2、BRCA1 及 ATM

研究发现，携带胚系BRCA1/2 基因突变与更具侵袭性、更高概率的淋巴结、远端转移发生及更短的生存时间相关。多项大型Ⅱ期临床研究均发现，具有HRR（特别是BRCA1/2）基因突变mCRPC患者对PARP抑制剂敏感。Ⅲ期临床研究 PROfound 明确证实具有 HRR 基因突变的患者（特别是BRCA1/2和ATM），能够从olaparib 单药治疗中获益，其中BRCA1/2和ATM突变患者能够降低66%的影像学进展或死亡风险。同时有研究表明，携带该分子特征的前列腺癌患者可能对铂类药物化疗敏感。

其他 HRR 相关基因泌尿系统肿瘤

除上述的BRCA1/2及ATM基因外，在转移性前列腺癌患者中还检出CHEK2、

RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修复基因胚系变异。

导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异，均是铂类药物和PARP抑制剂的增敏性潜在生物标志物，但由于携带该基因突变前列腺癌患者比例较低且临床入组人数有限，因此上述基因及具体变异与铂类药物和PARP抑制剂疗效的相关性有待进一步临床验证。

②. DNA错配修复基因缺陷（DNA mismatch repair deficiency, dMMR）和微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）

研究发现，错配修复基因突变型前列腺癌患者的临床和病理学特征更具侵袭性。多项研究显示，dMMR/MSI-H型前列腺癌患者对免疫检查点抑制剂PD-1抗体pembrolizumab有较高的敏感性。NCCN指南推荐局部进展、转移性及mCRPC患者进行MSI-H及dMMR检测，如确诊为MSI-H或dMMR型，mCRPC患者可在特定治疗阶段考虑pembrolizumab治疗（2B类）。

③. 其他基因

PTEN: PTEN突变在CRPC中的发生率达高达50%，其作为抑癌基因，负调控PI3K-Akt-mTOR信号通路。研究发现，PTEN缺失的动物模型对多西他赛的治疗反应明显减弱，认为PTEN对于预测多西他赛治疗CRPC疗效有一定价值。

RB1: RB1基因突变在前列腺癌中的发生率为20%-60%，多项研究发现，RB1基因突变或缺失与更差的生存期及阿比特龙或恩杂鲁胺更短的治疗时间有关。

FOXA1: FOXA1是与AR受体通路相关的重要基因，其高表达与前列腺癌的不良预后相关。

MYC: 在约10%的CRPC患者中会发生MYC基因扩增，并且在具有神经内分泌功能的前列腺癌中，MYC扩增可高达40%。MYC基因过表达与雄激素的非依赖发生、PI3K途径激活、AURKA基因激活密切相关，加快前列腺癌进展为CRPC。

HOXB13: 研究报道，在家族性前列腺癌患者中发现HOXB13基因突变。该基因的检测并无明确的治疗指导作用，但对直系家属具有肿瘤风险评估价值。

CDK12: 有研究对mCRPC样本进行基因检测，发现6.9%（25/360）的患者存在CDK12突变，且为双位基因突变。CDK12突变的前列腺癌病例发生骨转移以及进展到CRPC的时间更短，且总生存期也较差。CDK12突变的前列腺癌行内分泌治疗、多西他赛化疗、新型内分泌治疗敏感性均较差，可能对免疫治疗敏感。

总之，快速进展性前列腺腺癌患者的预后不良，目前临床的治疗方案有限，治疗效果远无法让人满意。但快速进展性前列腺癌往往存在相应的临床、病理、分子特征，如特殊基因的突变，采用基因检测等特殊检测方法对这类患者进行精确识别，早期诊断并制定有效的精准化治疗方案，是延长患者生存的有效策略。

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